日本药品注册技术第三讲
1.4日本药品审批程序
1.4.1化学处方药资料审批手续
1.4.1.1厚生劳动大臣批准的医药品
日本的处方药分为新医药品和新医药品等以外的医药品两大类，处方药分类见图1-4。新医药品审批程序见图1-5。新医药品等以外的医药品医药品见图1-6。
图1-4：处方药分类示图
图1-5新医药品审批程序
图1-6：新医药品以外的药品的审批流程
1.4.2新非处方药的批准审查流程
图1-7：新处方药审批流程图
注1：同一性调查申请区分（2）及（3）；适合性调查；申请区分（1）及新给药途径医药品。
注2：是在机构进行的审查，但听取专门委员的意见。
注3：含有新一般用成分的医药品等在一般用医药品部会审议，报告给药事分科会。
注4：批准后，由机构联系申请者。
1.4.3其他医药品（厚生劳动大臣批准医药品）批准审查流程
图1-8：其他医药品审批流程图
1.4.4地方委任医药品的批准审查流程
图1-9：地方委任医药品审批流程图
1.5汉方药注册
1.5.1汉方药的特征
汉方药的组成成分全是生药，内科疗法也叫内服药疗法。根据东洋医学独特的诊断组成的处方药物，具有很大的特殊性。汉方药历史悠久，分为古方、后世方和经验方。古方是指后汉时代的伤寒论和金匮要略；后世方是指金元明清时代产生的处方；经验方是在原方上加减变化或自家创制的处方。
1.5.1.1用语
1、东洋医学：是指发源于中国，且在日本独自发展的医学，是针对欧洲发达的医学（西洋医学）而言；
2、生药：是指从天然途径取得的草根树皮等，为了供药用，而进行一定形式处理的，称为生药；
3、汉药：是指作为汉方医学的治疗材料使用的生药；
4、汉方药：是指为了汉方医学的治疗，按一定规则组合了的汉药（或生药），且基于东洋医学理论，被用于药物疗法的处方制剂；
5、生药制剂：是基于西洋医学的观点组成的药物制剂，以生药为主剂。
1.5.1.2汉方药的处方
汉方药的处方以古籍伤寒论的方为首，到现在已有几千个处方，但不能保证所有处方都有效。汉方药的处方自身作为一医药品是独立的，因而，没有根据的自己变更的处方不能视为汉方药。
1.5.2医疗用汉方制剂注册
1.5.2.1医疗用汉方制剂的处理
医疗用汉方制剂根据年3月31日药食审发第号关于医药品批准申请时应该注意的事项的记4和年6月25日药审第号附件关于医疗用汉方制剂的处理注册。另外，申请时，根据年5月31日药审2第号通知，提交和标准汤剂的比较试验资料。还有，从申请处方时提交的文献等来看，已经有充分的使用经验，但作为新医疗复方制剂，还必须提交显示复方的有效成分依据的资料。关于汉方制剂，可以用从（合适的成书）书籍的文献资料引用代替显示该处方组合依据的资料。
1.5.2.2批准申请书制作注意事项
1、销售名称栏：处方名加上剂型名；
2、成分以及分量或本质栏；
（1）记载1日用药量。
（2）关于浸膏，记载处方量的，要对应浸膏的重量列举原料生药的名称以及重量。
（3）作为浸膏的附页标准，设定如下项目：
①制法：提取条件（时间、温度、溶剂种类以及用量、生药的混合顺序、提取时升温速度、提取温度、提取次数等）；过滤条件（滤材、方法等）；浓缩条件（方法等）；收率（明确阶段）；
②含量规格：设定生理活性强的、有定量可能的成分；
③性状：色、嗅、形状等；
④确认试验：处方中全部生药均设定；
⑤纯度试验：至少检测重金属、砷；
⑥干燥失重；
⑦灰分；
⑧酸不溶性灰分；
⑨浸膏含量：采用水、乙醇、乙酸乙酯等溶剂设定；
⑩定量法。
3、用法及用量栏
4、功能主治栏
原则上记载一切证，适应症作为附注，参照一般用汉方处方指南。
5、制造方法
原则上全生药混合提取浸膏。提取溶剂：水或30%以下的乙醇。特殊溶剂，特殊工艺生产时，提交资料。
6、规格以及试验方法栏
按照浸膏的附页标准设定，追加制剂规格。考虑添加剂的影响。
7、备注栏
包括：记载包装单位。记载申请处方的出处。
1.5.2.3试验基准
除了根据年3月31日药食审查发第号科长通知，按如下处理。
1、关于规格以及试验方法的试验
（1）规格不能确定的项目也要提交研究结果；
（2）提交3批以上，1批3次以上的试验结果；
（3）薄层色谱，样品、阴性、对照品各自相同处理展开，提交照片；
（4）浸膏含量，提交以水、乙醇、乙酸乙酯等为溶剂的研究结果。
2、临床试验
（1）应该包含和汉方药以外的医药品等的比较考察；
（2）按证选择患者；
（3）每个病例要记载性别、年龄、诊断名、主诉、主要症状、合并症、并用溶剂、治疗效果判定等；
（4）和其他医药品联用时，正确评价该汉方药；
（5）包含自觉症状的变化、临床检查值等多项目判定效果；
（6）对副作用要详细调查，对脱落病例也尽量调查明确原因；
（7）提交概括全体的资料。
3、和标准汤剂的比较试验
（1）关于本试验使用的生药资料
原则上，进行3批以上，1批3次以上的外观以及理化试验考察，提交试验报告。
（2）关于标准汤剂的资料
原则上，对标准汤剂2个指标成分以上，至少3批，1批3次以上测定含量，并测定生药指标成分的转移率。
（3）关于浸膏或最终成品的资料
关于根据申请书记载的制法制备的浸膏以及最终成品要提交3批以上，1批3次以上的试验报告。另外，在申请书中明确记载相当于1日生药量的浸膏量。
4、其他
使用液相色谱等仪器分析或采用生物学测定法和标准汤剂进行比较分析。关于指标成分，必须提交各批1日量处方中含有指标成分的生药定量值，1日量标准汤剂的定量值以及浸膏或最终产品的1日量定量值。
1.5.2.4汉方浸膏制剂的审查方针
1、和标准汤剂比较的含量标准
关于浸膏以及最终产品的1日量中的指标成分要设定含量标准。此含量标准值原则上设定在标准汤剂1日量中的指标成分下限值的70%以上，但最好在下限值以上。另外，含量标准值的范围原则上为±50%以内，但最好在±30%以内。
2、指标成分含量
浸膏以及最终产品1日量中的指标成分定量值与标准汤剂1日量中的指标成分定量值相比，原则上为70%以上。但是，最好接近标准汤剂的指示成分定量值。另，关于浸膏和最终产品，1日量的浸膏量为从申请书中记载的1日量生药获得的量。
1.5.3一般用汉方、生药制剂注册
1.5.3.1一般用汉方、生药制剂的处理
关于一般用汉方制剂的浸膏剂或者浸膏化制剂以及把生药粉末化制剂等，制造方法、规格以及试验方法等参照医疗用汉方制剂处理（年6月25日药审第号附件）。以下是在生产销售批准方面的处理说明，同时也参照医疗用汉方制剂项。
1、一般汉方制剂的申请
年厚生省公布了《一般用汉方处方处方》，，后经过多次修订，年公布的《一般用汉方制剂承认基准》中，将处方数量调整为个。
按照年3月31日药食发号通知表2-（2）之（4）的②提交资料。在与专门委员商讨后进行审查。
2、基准未收载的处方的申请
基准未收载的一般用汉方制剂以及含有西药的汉方处方，按同通知表（3）提交资料。
3、生药制剂的申请
关于一般用生药制剂按同通知同表提交资料。
4、汉方液剂的申请
原则上具有作为汤剂的用法、用量。没有作为内服液剂批准先例的为申请区别（4）的①，和前例一样的为区分（4）的②，是否和已批准品种相同，根据和标准汤剂的比较试验判断。
作为制剂的标准，设定的必要项目有含量规格、性状、确认试验、pH、纯度试验、灰分、酸不溶灰分、微生物限度、浸膏含量、定量法。特别要确认沉淀的有无，有沉淀时，在性状项下记载的同时，有必要以纯度试验设定其量。关于稳定性，除了加速试验，还需进行2~3年的长期保存试验。另外，原则上提交和标准汤剂的比较试验资料（参考医疗用汉方制剂）关于用法用量，1次30ml，1日3次。关于功能主治，根据处方（除葛根汤、小柴胡汤以及小青龙汤）。产生沉淀时，把振摇后服用记载在用法用量栏。只喝1次的饮剂，不能分割服用，记载其使用上的注意。销售的包装2天6个以内。
5、关于溶解服用的汉方制剂，作为规格设定溶解试验。
1.5.3.2在生产销售批准申请方面的注意事项
1、销售名称
决定汉方药的销售名时，多数是在销售名中付有处方名或者是处方名的别名。另外，注意不能是分类名称、强调特定功能主治的名称、夸大功能主治等的名称。
2、成分、分量
参考一般用汉方处方指南日本药局方外生药规格揭示的汉方处方处方。一般用医药品，原则上不含有毒、剧药。生药粉末入药时，必须明确记载该粉末规格对应的原生药规格。
3、用法用量
参照一下标准：
成人量1
7~15岁2/3
4~7岁1/2
2~4岁1/3
2岁以下1/4以下
4、功能主治
（1）汉方制剂
以一般人容易判断的表现方法记载，关于常用的处方参考一般用汉方处方指南。
（2）当归川芎制剂（实母散等）
以当归、川芎为主药的制剂，功能主治有更年期障碍、血道症、月经不调、冷症以及伴有如下诸症状：月经痛、腰痛、头痛、发烧、肩痛、头晕、动悸、脉迟、手足麻木、血色不良、便秘、浮肿。
（3）生药为主的滋养强壮剂
是以人参为主药的制剂，其处方用量，用原生药换算粉末1.5g以上，浸膏3g以上。
5、制造方法
参照医疗用汉方制剂。汉方浸膏的生产，把各成分的单味浸膏混合的不作为汉方被批准。
6、规格以及试验方法
性状、鉴别试验、纯度试验、干燥减量、灰分、酸不溶性灰分、定量法、浸膏含量和医疗用汉方制剂几乎相同。但是，复方生药的定量原则上根据下述项目审查。
7、其他注意事项
在备注栏记载汉方药出处，规格不能设定的项目提交研究报告。采用薄层色谱作确认试验时，样品、阴性、对照品分别同样处理展开，并提交照片。另外，关于浸膏含量，必须提交用数种溶媒研究的结果，还有，作为关于规格以及试验方法资料的一部分，必须提交和标准汤剂比较试验的资料。
中间制剂的处理：
①把中间制剂作为制剂原料使用时，没有作为最终制剂复方前例的，有可能作为新有效成分被审查。
②专供别的医药品生产用的原药或生药或浸膏，作为不需要生产销售批准品种对待。
在申请书备注栏，记载一般用、医疗用等和申请别的医药品一样，关于本项参照医疗用医药品项。
1.6保健食品注册
1.6.1保健功能食品的定义
1.6.1.1食品的定义
药事法规定《医药品以及外用医药品以外的全部可以用于饮食之品》统称为食品（食品卫生法第4条）。在这里面，比普通食品更好更健康的被销售的食品称之为健康食品。特别用途食品，特定保健用食品，营养功能食品，这些名词法律上没有下最终定义。
1.6.1.2保健功能食品制度
年4月，日本厚生劳动省制定并实施了有关保健食品新的标示法规--保健功能食品制度，是以营养补助食品以及声称具有保健作用和有益健康的产品为主要对象，将其大体分为二类：①特定保健用食品；②营养机能食品。保健机能食品制度的颁布实施，在法律体系上将保健机能食品定位于一般食品和医药品之间。
随着社会的老龄化，人们提高了对健康的 这个制度的施行来自食品卫生法施行规则（平成16年2月6日改正）第21条第12页第3号，特定保健食品以及营养机能食品以外的不易分辨的保健功能食品。也就是说①保健功能食品以外的不能标注健康机能食品机能性食品等名称；②保健功能以外的不能标注有营养成分的功能；③特定保健食品以外的具有调整腹部不适的食品等，不能标注使用之后获得特定的期待的保健的目的；④对于营养成分的功能同时还含有其他成分，不能标注特别规定的功能。
1.6.2特定保健用食品的申请手续
1.6.2.1定义
根据健康增进法第26条第12项许可同法第29条第1项许可：特定保健用食品是指在饮食生活中，以特定的保健为目的而摄取的食品。适用于特定人群食用，具有调节机体功能的保健机能食品。其所声称的保健功能必须在医学上、营养学上得到证明。年（平成13年）4月列入《保健机能食品制度》中进行管理。
1.6.2.2特定保健用食品的审批管理现状
特定保健用食品是在法律上规定允许在包装上标示保健功能的食品，必须经过厚生劳动省的个别审查，其中着重审查人体试食试验的结论和科学依据。厚生劳动省没有专门制定安全性毒理学以及保健功能的评价程序和方法，但是如果把安全性毒理学评价和功能学评价的动物实验研究以及临床试验研究的结果写成科研论文，并在具有较高水平的生命科学杂志上发表，将特别有助于审评。截止到年10月，日本厚生劳动省共批准了个特定保健用食品。获得厚生劳动省批准的产品，保健功能以改善胃肠道功能（多以乳酸菌、低聚糖、食物纤维为主要原料）最多，其次是抑制血糖升高、降低血脂、降低胆固醇、降低血压和促进钙吸收的产品；绝大部分是普通食品形态，近年来对产品的剂型要求有所放松，也批准了一些非传统食品形态（如片剂、胶囊、软胶囊、含片等）的产品。
1.6.2.3许可申请的提出
许可申请书的式样及记载事项，在年（平成13年）3月27日食发号，厚生劳动省医药局食品保健部长通知关于对待特定保健用食品保健功能食品制度的申请[年（平成15年）5月30日一部改正）中的附件特定保健用食品的审查及指导要领及年（平成17年2月1日）食安发第号通知中有规定。
对个别生理机能，特定保健功能有效，安全性符合科学根据的，符合健康增进法第26条规定的要求，特定保健用食品的审批管理由厚生劳动省负责，符合厚生劳动省所制定的标准，获得批准后，它所具有的保健功能可以在产品包装上标示。
许可条件包括：
1、产品是以有助于改善膳食生活以及维持和增进健康为目的；
2、安全性毒理学评价证明其安全、无任何毒副作用；
3、产品的服用剂量可通过安全性实验和功能学试验得到证实；
4、实验证明其产品以及有效成分的稳定性；
5、关于成分，下面的事项必须清楚明了，实际上要有合理的资料；
（1）物理学、化学、以及生物学的性状的试验方法；
（2）具有明确的有效成分，并且具有明确的定性定量分析方法；
6、产品的营养成分与同种类的普通食品没有明显的不同；
7、产品是在日常饮食生活中能够被食用的食品；
8、产品不属于医药品的商品，在产品包装上标明保健机能食品（特定保健用食品/营养机能食品）字样，严禁使用对疾病的诊断、治疗和预防作用的术语。
关于提交特定保健用食品许可申请书的申请，是通过主要营业所在地的管辖的都道府县知事提交给厚生劳动大臣，正本1份，副本2份。经个案审查符合厚生劳动省所制定的特定要求，获得批准后可以标示保健功能。
年4月以《营养改善法》（现改称为健康增进法）为依据，将特定保健用食品正式纳入特别用途食品中进行管理，明确了特别用途食品的概念以及申请许可的具体要求，从此明确了保健机能食品的法律地位。但是，为了防止与医药品相混淆，规定特定保健用食品必须以普通食品形态出现，不允许采用片剂、胶囊等容易与医药品相混淆的剂型。由于实施了严格的审批管理制度，从90年代初实施特定保健用食品审批管理制度以来，到90年代末的近十年间，获得厚生省批准的特定保健用食品只有个产品，涉及的主要成分仅有7种，产品剂型主要涵盖饮料、食用油、糖果、口香糖以及油炸小食品等。10年间虽然只有个产品获得批准，但是却产生了非常理想的效果，不仅突显了政府部门为民把关的权威性，而且对不法经营者是一个震撼，重新唤起了消费者对保健机能食品的热情，极大的促进了保健机能食品事业的发展。
1.6.2.4审查申请书的提出
关于安全性、毒理学以及保健功能的评价程序和方法的审查手续，根据年（平成13年）3月27日厚生劳动省告示第96号特定保健用食品的安全及效果的审查手续年（平成15年）6月30日厚生劳动省告示第号一部改正，审查药事.食品卫生审议会的意见，加上食品安全委员会听取意见，必要时还得追加必要的文类资料。
申请时，审查申请书一并直接提交给厚生劳动省医药食品局食品安全部基准审查科新开发食品保健对策室，正本、副本各1份，以供参阅，申请审查书在许可申请书之后提交，作为许可申请书参考附件。
1.6.2.5制品样品的试验检查
制品样品，试验审查的目的，申请者直接将许可申请书及审查申请书，递交给独立行政法人国立健康营养研究所，具体的试验检查依据的方法，由研究所规定的方法来实行。研究所出具试验检查报告书，原件结果由厚生劳动省医药食品局食品安全部基准审查科新开发食品保健对策室长通知。
1.6.2.6特定保健用食品的批准条件和审批特点
特定保健用食品所声称的保健功能必需有科学依据，通过科学实验证明其保健功能的同时，还需要阐明其作用机理。具体的批准条件如下：
1、产品是以有助于改善膳食结构以及维持和增进健康为目的；
2、在医学或营养学上证明其具有明确的保健功能；
3、安全性毒理学评价证明其安全、无任何毒副作用；
4、产品的服用剂量可通过安全性实验和功能学试验得到证实；
5、具有明确的有效成分，并且具有明确的定性定量分析方法；
6、实验证明其产品以及有效成分的稳定性
7、产品的营养成分与同种类的普通食品没有明显的不同；
8、产品是在日常饮食生活中能够被食用的食品；
9、产品不属于医药品，在产品包装上标明保健机能食品（特定保健用食品/营养机能食品）字样，严禁使用对疾病的诊断、治疗和预防作用的术语。
1.6.2.7申请许可时必须提供的审查资料
申请特定保健用食品的许可时，必须提供如下资料：
1、标签以及说明书样稿；
2、在医学、营养学上证明该产品及其有效成分、保健用途和每日推荐食用量等资料；
3、产品及其有效成分的安全性评价资料；
4、产品及其有效成分的稳定性评价资料；
5、有效成分的物理、化学、生物学的性状以及试验方法等相关资料；
6、产品中含有的有效成分的定性、定量检验结果的报告以及检验方法；
7、与申请许可相关的食品成分分析表以及热能等的检验报告；
8、质量保障体系（管理方法）等相关资料。
1.6.2.8特定保健用食品的申请手续和审批流程
图1-10：特定保健用食品申请手续和审批流程图
1.6.3营养功能食品
1.6.3.1营养功能食品的定义
营养机能食品是指以补充特定的营养成分为目的保健机能食品。其中营养成分的种类及含量必须符合厚生劳动省制定的标准，该类食品需向厚生劳动省备案而不需要申请许可，国家采取事后监督的方式进行监督管理。也就是说只要符合厚生劳动省制定的规格和标准，只需在厚生劳动省备案，不需要许可申请以及事先申报，可以自由地进行营养机能的标示，采用市场监督、监测的方式进行管理。它包含特定营养成分，厚生劳动大臣规定了该营养成分的标准的功能标示食品（鸡蛋以外的生鲜食品除外）。
1.6.3.2规格标准
一日服用目标量中所含的营养成分的量，只要满足对各成分国家规定的上下限规格标准，就可以标示该营养成分的机能，营养成分的功能不能标出；营养机能的标示以及同时需要的注意事项等，必须给予正确的标示，但是不需要向当局进行审批申请或备案。
1.6.3.3标示事项
1、符合营养功能食品的宗旨；
2、符合上述标准，营养成分的标示方法及功能；
3、营养成分含量及热量（按照营养表示标准）；
4、一日当中摄取的量；
5、服用方法及注意事项；
6、一日服用量所含有功能成分营养需要量的百分比（被摄入营养需要量的限定量）
7、关于调服和保存的方法以及需特别注意的事项
8、本品不同于特定保健用食品，厚生劳省大臣不予以个别审查。
9、其他：包装容器的标示方法，应按照食品分类的注意事项记载。
1.6.3.4标示方法
营养功能的标示表1－4以外的标示内容的记载不被认可。说明书的记载要能代替容器包装上的记载内容。要注明一日当中摄取的营养成分的标准
1.6.3.5营养机能食品的标签注意事项
产品中含有需要特殊说明的营养成分时，注意事项应增加如下内容：
1、镁：应标示过量食用本品，有时会出现软腹泻（泄下），因此，请严格按照每日允许摄入量食用。婴幼儿和儿童严禁使用；
2、铜：婴幼儿和儿童严禁使用；
3、锌：过量摄入有可能阻碍铜的吸收，应特别注意食用量；
4、维生素A：妊娠3个月内或希望妊娠的女性请注意不要过量食用，但是以维生素A的前体β－胡萝卜素作为营养成分的除外；
5、叶酸：虽然有利于胎儿的正常生长发育，但并非表示大量摄入会使胎儿的发育变好。
1.6.4特别用途食品的申请手续
为糖尿病患者而特制的控制热量的食品、为肥胖病人而特制的加工食品、各种低盐酱油、婴幼儿用奶粉等，以特殊的保健目的而食用，可以在产品包装上标示特殊用途字样的保健效果的食品，称之为特殊用途食品。根据《营养改善法》第12条的有关规定，该类食品的许可首先向所在地的保健所提交相关申请资料，然后由厚生劳动省综合审查后颁发许可证。
特殊用途食品受厚生劳动大臣的许可，专用于婴幼儿、妊娠妇女、病患者的有特殊用途而被销售的食品。只是，特殊用途的宗旨是为了婴幼儿、妊娠妇女、病患者的健康，保证身体的恢复，符合医学的、营养学的记载，并且有限定的用途。特殊用途食品里含有对身体生理机能影响的保健功能成分，能够起到特定的保健目的。作为特定保健食品的标示方法，按照食品卫生法实施的原则，年（平成13年）4月1日的保健功能食品的有关规定。
图1-11：特殊用途食品分类图
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